Hydroxypropylmethylcellulose als pharmazeutischer Hilfsstoff

Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)

Kategorie: Beschichtungsmaterialien; Membranmaterial; Geschwindigkeitsgesteuerte Polymermaterialien für langsam freisetzende Zubereitungen; Stabilisierungsmittel; Suspensionshilfe, Tablettenkleber; Verstärktes Haftmittel.

1. Produkteinführung

Dieses Produkt ist ein nichtionischer Celluloseether. Es sieht äußerlich wie ein weißes Pulver aus, ist geruchs- und geschmacksneutral, löslich in Wasser und den meisten polaren organischen Lösungsmitteln und quillt in kaltem Wasser zu einer klaren oder leicht getrübten kolloidalen Lösung auf. Die wässrige Lösung ist oberflächenaktiv, hochtransparent und stabil. HPMC ist ein Heißgel. Nach dem Erhitzen bildet die wässrige Produktlösung ein Gelpräzipitat, das sich nach dem Abkühlen auflöst. Die Geltemperatur ist je nach Spezifikation unterschiedlich. Die Löslichkeit ändert sich mit der Viskosität. Je niedriger die Viskosität, desto höher die Löslichkeit. Die Eigenschaften von HPMC unterscheiden sich je nach Spezifikation. Der pH-Wert beeinflusst in Wasser gelöstes HPMC nicht.

Die Selbstentzündungstemperatur, die lose Dichte, die wahre Dichte und die Glasübergangstemperatur betrugen 360 °C, 0,341 g/cm³, 1,326 g/cm³ bzw. 170 bis 180 °C. Nach dem Erhitzen wird es bei 190 bis 200 °C braun und brennt bei 225 bis 230 °C.

HPMC ist nahezu unlöslich in Chloroform, Ethanol (95 %) und Diethylether und löst sich in einer Mischung aus Ethanol und Methylenchlorid, einer Mischung aus Methanol und Methylenchlorid sowie einer Mischung aus Wasser und Ethanol. Einige Mengen HPMC sind in Mischungen aus Aceton, Methylenchlorid und 2-Propanol sowie in anderen organischen Lösungsmitteln löslich.

Tabelle 1: Technische Indikatoren

Projekt

Messgerät,

60 gd (2910).

65GD(2906)

75GD(2208)

Methoxy %

28,0-32,0

27,0-30,0

19,0-24,0

Hydroxypropoxy %

7,0-12,0

4,0-7,5

4,0-12,0

Geltemperatur ℃

56-64.

62,0-68,0

70,0-90,0

Viskosität mPa s.

3,5,6,15,50,4000

50400 0

100400 0150 00100 000

Trockengewichtsverlust %

5,0 oder weniger

Brennrückstände %

1,5 oder weniger

pH

4,0-8,0

Schwermetall

20 oder weniger

Arsen

2,0 oder weniger

2. Produktmerkmale

2.1 Hydroxypropylmethylcellulose wird in kaltem Wasser gelöst, um eine viskose kolloidale Lösung zu bilden. Wird sie in kaltes Wasser gegeben und leicht gerührt, löst sie sich zu einer transparenten Lösung auf. Im Gegensatz dazu ist sie in heißem Wasser über 60 °C grundsätzlich unlöslich und quillt nur auf. Zur Herstellung einer wässrigen Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung gibt man am besten einen Teil der Hydroxypropylmethylcellulose in eine bestimmte Menge Wasser, rührt kräftig um, erhitzt auf 80–90 °C, gibt dann die restliche Hydroxypropylmethylcellulose hinzu und ergänzt sie schließlich mit kaltem Wasser auf die benötigte Menge.

2.2 Hydroxypropylmethylcellulose ist ein nichtionischer Celluloseether, dessen Lösung keine ionische Ladung trägt und nicht mit Metallsalzen oder ionischen organischen Verbindungen interagiert, sodass sichergestellt ist, dass HPMC bei der Herstellung des Präparats nicht mit anderen Rohstoffen und Hilfsstoffen reagiert.

2.3 Hydroxypropylmethylcellulose weist eine starke Antisensitivität auf, die mit zunehmendem Substitutionsgrad in der Molekülstruktur ebenfalls zunimmt. Arzneimittel mit HPMC als Trägerstoff weisen während der Wirkungsdauer eine stabilere Qualität auf als Arzneimittel mit anderen herkömmlichen Trägerstoffen (Stärke, Dextrin, Puderzucker).

2.4 Hydroxypropylmethylcellulose ist metabolisch inert. Als pharmazeutischer Hilfsstoff wird sie weder metabolisiert noch absorbiert und liefert daher keine Wärme in Arzneimitteln und Lebensmitteln. Sie eignet sich hervorragend für kalorienarme, salzfreie, nicht allergene Arzneimittel und Diabetikernahrung.

2,5HPMC ist relativ stabil gegenüber Säuren und Basen, aber wenn der pH-Wert 2 bis 11 übersteigt und durch höhere Temperaturen oder längere Lagerzeit beeinflusst wird, verringert sich der Reifegrad.

Eine wässrige Lösung von 2.6 Hydroxypropylmethylcellulose weist eine oberflächenaktive Wirkung auf und weist moderate Oberflächen- und Grenzflächenspannungen auf. Sie emulgiert effektiv im Zweiphasensystem und kann als wirksamer Stabilisator und Schutzkolloid eingesetzt werden.

Eine wässrige Lösung von 2.7 Hydroxypropylmethylcellulose besitzt hervorragende filmbildende Eigenschaften und eignet sich gut als Überzugsmittel für Tabletten und Pillen. Die gebildete Membran ist farblos und zäh. Durch Zugabe von Glycerin kann die Plastizität erhöht werden. Nach der Oberflächenbehandlung wird das Produkt in kaltem Wasser dispergiert, wobei die Auflösungsrate durch Änderung des pH-Werts gesteuert werden kann. Es wird in Retardpräparaten und magensaftresistenten Präparaten verwendet.

3. Produktanwendung

3.1. Verwendung als Haft- und Sprengmittel

HPMC wird verwendet, um die Auflösung von Medikamenten und den Grad der Freisetzung zu fördern. Es kann als Klebstoff direkt in einem Lösungsmittel aufgelöst werden. In Wasser aufgelöstes HPMC mit niedriger Viskosität bildet eine transparente bis elfenbeinfarbene klebrige Kolloidlösung, die als Klebstoff und Sprengmittel auf Tabletten, Pillen und Granulaten verwendet wird. Für Klebstoffe mit hoher Viskosität wird es nur aufgrund der unterschiedlichen Art und der unterschiedlichen Anforderungen verwendet. Im Allgemeinen beträgt der Anteil 2 bis 5 %.

HPMC-Wasserlösung und eine bestimmte Ethanolkonzentration zur Herstellung eines Verbundbindemittels; Beispiel: Eine 2 %ige HPMC-Wasserlösung gemischt mit einer 55 %igen Ethanollösung wurde zum Pelletieren von Amoxicillin-Kapseln verwendet, sodass die durchschnittliche Auflösung der Amoxicillin-Kapseln ohne HPMC von 38 % auf 90 % anstieg.

HPMC kann aus Verbundklebstoffen mit unterschiedlicher Konzentration an Stärkeaufschlämmung nach der Auflösung hergestellt werden; die Auflösung magensaftresistenter Erythromycin-Tabletten erhöhte sich von 38,26 % auf 97,38 %, wenn 2 % HPMC und 8 % Stärke kombiniert wurden.

2.2. Filmbeschichtungsmaterial und Filmbildnermaterial herstellen

HPMC als wasserlösliches Beschichtungsmaterial weist folgende Eigenschaften auf: moderate Lösungsviskosität; einfacher Beschichtungsprozess; gute Filmbildungseigenschaften; Formbeständigkeit und Schriftbildbarkeit; feuchtigkeitsbeständig; farb- und geschmackskorrigierbar. Dieses Produkt wird als wasserlösliche Filmbeschichtung für Tabletten und Pillen mit niedriger Viskosität sowie für nicht wasserbasierte Filmbeschichtungen mit hoher Viskosität verwendet. Die Einsatzmenge beträgt 2–5 %.

2.3, als Verdickungsmittel und kolloidaler Schutzkleber

HPMC wird als Verdickungsmittel in einer Dosierung von 0,45 bis 1,0 % verwendet und kann als Augentropfen und künstliches Tränenverdickungsmittel verwendet werden. Wird verwendet, um die Stabilität von hydrophobem Klebstoff zu erhöhen und Partikelkoaleszenz und Ausfällung zu verhindern. Die übliche Dosierung beträgt 0,5 bis 1,5 %.

2.4, als Blocker, langsam freisetzendes Material, kontrolliert freisetzendes Mittel und Porenbildner

Das HPMC-Modell mit hoher Viskosität wird zur Herstellung der Blocker und Wirkstoffe zur kontrollierten Freisetzung von Tabletten mit gemischtem Materialgerüst und Tabletten mit hydrophilem Gelgerüst verwendet. Das Modell mit niedriger Viskosität dient als Porenbildner für Tabletten mit verzögerter oder kontrollierter Freisetzung, sodass die anfängliche therapeutische Dosis solcher Tabletten schnell erreicht wird. Anschließend erfolgt die verzögerte oder kontrollierte Freisetzung, um wirksame Konzentrationen im Blut aufrechtzuerhalten.

2.5. Gel und Zäpfchenmatrix

Hydrogel-Zäpfchen und Magenkleberpräparate können unter Ausnutzung der Eigenschaft der Hydrogelbildung hergestellt werden, die üblicherweise bei HPMC in Wasser verwendet wird.

2.6 Biologische Klebstoffe

Metronidazol wurde in einem Mischer mit HPMC und Polycarboxylethylen 934 gemischt, um bioadhäsive Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung zu 250 mg herzustellen. In-vitro-Freisetzungstests zeigten, dass das Präparat in Wasser schnell quillte und die Wirkstofffreisetzung durch Diffusion und Kohlenstoffkettenrelaxation gesteuert wurde. Die Anwendung im Tierversuch zeigte, dass das neue Wirkstofffreisetzungssystem signifikante biologische Adhäsionseigenschaften an der sublingualen Schleimhaut von Rindern aufwies.

2.7, als Aufhängehilfe

Die HOHE Viskosität dieses Produkts ist ein gutes Suspensionshilfsmittel für flüssige Suspensionszubereitungen, die übliche Dosierung beträgt 0,5 % bis 1,5 %.

4. Anwendungsbeispiele

4.1 Filmbeschichtungslösung: 2 kg HPMC, 2 kg Talkum, 1000 ml Rizinusöl, 1000 ml Twain-80, 1000 ml Propylenglykol, 53.000 ml 95%iges Ethanol, 47.000 ml Wasser, entsprechende Pigmentmenge. Es gibt zwei Möglichkeiten, dies zuzubereiten.

4.1.1 Herstellung einer löslichen pigmentbeschichteten Kleidungsflüssigkeit: Die vorgeschriebene Menge HPMC in 95%iges Ethanol geben, über Nacht einweichen lassen, einen weiteren Pigmentträger in Wasser lösen (ggf. filtern), die beiden Lösungen mischen und gleichmäßig verrühren, bis eine transparente Lösung entsteht. 80 % der Lösung (20 % zum Polieren) mit der vorgeschriebenen Menge Rizinusöl, Tween-80 und Propylenglykol mischen.

4.1.2 Herstellung einer Beschichtungsflüssigkeit mit unlöslichem Pigment (wie Eisenoxid) HPMC wurde über Nacht in 95 % Ethanol eingeweicht und mit Wasser versetzt, um eine transparente 2 %ige HPMC-Lösung herzustellen. 20 % dieser Lösung wurden zum Polieren entnommen und die restlichen 80 % Lösung und Eisenoxid wurden durch Flüssigmahlen hergestellt und dann die vorgeschriebene Menge anderer Komponenten hinzugefügt und zur Verwendung gleichmäßig vermischt. Der Beschichtungsprozess der Beschichtungsflüssigkeit: Gießen Sie das Kornblatt in den Zuckerbeschichtungstopf. Nach dem Drehen wird die Heißluft auf 45 °C vorgeheizt. Sie können die Beschichtung aufsprühen und den Durchfluss auf 10 bis 15 ml/min regeln. Nach dem Sprühen wird 5 bis 10 Minuten lang mit heißer Luft weitergetrocknet. Sie können den Topf nehmen und zum Trocknen für mehr als 8 Stunden in den Trockner geben.

4.2α-Interferon-Augenmembran: 50 μg α-Interferon wurden in 10 ml 0,01 ml Salzsäure gelöst, mit 90 ml Ethanol und 0,5 GHPMC vermischt, gefiltert, auf einen rotierenden Glasstab aufgetragen, bei 60 °C sterilisiert und an der Luft getrocknet. Dieses Produkt wird zu Filmmaterial verarbeitet.

4.3 Cotrimoxazol-Tabletten (0,4 g ± 0,08 g) SMZ (80 Maschen) 40 kg, Stärke (120 Maschen) 8 kg, 3 %ige wässrige HPMC-Lösung 18–20 kg, Magnesiumstearat 0,3 kg, TMP (80 Maschen) 8 kg. Die Zubereitung erfolgt durch Mischen von SMZ und TMP, anschließende Zugabe von Stärke und 5 Minuten Mischen. Mit vorgefertigter 3 %iger wässriger HPMC-Lösung, weichem Material, mit 16 Maschensieb granuliert, getrocknet und dann mit einem 14 Maschensieb Vollkorn, Zugabe von Magnesiumstearat-Mischung, mit 12 mm runden Tabletten mit dem Wort (SMZco) geprägt. Dieses Produkt wird hauptsächlich als Bindemittel verwendet. Die Auflösung der Tabletten betrug 96 %/20 Min.

4.4 Piperat-Tabletten (0,25 g): 25 kg Piperat (80 Maschen), 2,1 kg Stärke (120 Maschen), entsprechende Menge Magnesiumstearat. Das Herstellungsverfahren besteht aus einer gleichmäßigen Mischung von Piperatsäure, Stärke und HPMC mit 20 % Ethanol, einem 16 Maschen Siebgranulat, getrocknetem Granulat und anschließend einem 14 Maschen Sieb, Vollkorn und Magnesiumstearat. Die Tabletten werden mit einem 100 mm Rundband (PPA0,25) gestanzt. Mit Stärke als Zerfallsmittel beträgt die Auflösungsrate dieser Tablette mindestens 80 %/2 min und ist damit höher als bei vergleichbaren Produkten in Japan.

4.5 Künstliche Tränen HPMC-4000, HPMC-4500 oder HPMC-5000 0,3 g, Natriumchlorid 0,45 g, Kaliumchlorid 0,37 g, Borax 0,19 g, 10 % Ammoniumchlorbenzylammoniumlösung 0,02 ml, Wasser auf 100 ml aufgefüllt. Bei der Herstellung wird HPMC in 15 ml Wasser gegeben, bei 80–90 °C mit Wasser aufgegossen, 35 ml Wasser hinzugefügt und dann die restlichen Bestandteile einer 40 ml großen wässrigen Lösung gleichmäßig vermischt, Wasser bis zur vollen Menge hinzugefügt und gleichmäßig vermischt, über Nacht stehen gelassen, vorsichtig filtriert und in einen verschlossenen Behälter gegeben. 30 Minuten bei 98–100 °C sterilisiert, d. h. der pH-Wert liegt zwischen 8,4 °C und 8,6 °C. Dieses Produkt wird bei Tränenmangel angewendet und ist ein guter Ersatz für Tränen. Bei Verwendung in der Vorderkammermikroskopie kann die Dosierung dieses Produkts entsprechend erhöht werden, 0,7 % bis 1,5 % sind angemessen.

4.6 Meththorphan-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung: Meththorphanharzsalz 187,5 mg, Laktose 40,0 mg, PVP 70,0 mg, Kieselsäuredampf 10 mg, 40,0 mg MGHPMC-603, 40,0 mg mikrokristalline Cellulosephthalat-102 und Magnesiumstearat 2,5 mg. Die Tabletten werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt. Dieses Produkt wird als Wirkstoff mit verzögerter Wirkstofffreisetzung verwendet.

4.7 Für Avantomycin ⅳ Tabletten wurden 2149 g Avantomycin ⅳ Monohydrat und 1000 ml Isopropyl-Wasser-Gemisch (15 % (Massenkonzentration) Eudragit L-100, 9:1) gerührt, gemischt, granuliert und bei 35 °C getrocknet. Die getrockneten Granulate (575 g) und 62,5 g Hydroxypropylcellulose E-50 wurden gründlich gemischt. Anschließend wurden 7,5 g Stearinsäure und 3,25 g Magnesiumstearat zu den Tabletten gegeben, um eine kontinuierliche Freisetzung der Avantomycin ⅳ Tabletten zu erreichen. Dieses Produkt wird als Retardtablette verwendet.

4.8 Nifedipin-Retardgranulat: 1 Teil Nifedipin, 3 Teile Hydroxypropylmethylcellulose und 3 Teile Ethylcellulose wurden mit einem Lösungsmittelgemisch (Ethanol: Methylenchlorid = 1:1) vermischt und 8 Teile Maisstärke hinzugefügt, um ein mittellösliches Granulat herzustellen. Die Wirkstofffreisetzungsrate des Granulats wurde durch pH-Wert-Änderungen in der Umgebung nicht beeinflusst und war langsamer als die von handelsüblichem Granulat. Nach 12 Stunden oraler Verabreichung betrug die Konzentration im menschlichen Blut 12 mg/ml, ohne dass individuelle Unterschiede auftraten.

4.9 Propranololhydrochlorid-Kapsel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung: 60 kg Propranolhydrochlorid, 40 kg mikrokristalline Cellulose, 50 l Wasser hinzufügen, um Granulat herzustellen. 1 kg HPMC und 9 kg EC werden in 200 l Mischlösung (Methylenchlorid: Methanol = 1:1) gemischt, um die Beschichtungslösung herzustellen. Mit einer Durchflussrate von 750 ml/min werden die rollenden kugelförmigen Partikel aufgesprüht. Die beschichteten Partikel werden durch ein Sieb mit einer Porengröße von 1,4 mm gesiebt und anschließend mit einer herkömmlichen Kapselfüllmaschine in die Kapsel gefüllt. Jede Kapsel enthält 160 mg kugelförmige Propranololhydrochlorid-Partikel.

4.10 Naprolol HCL-Skeletttabletten wurden durch Mischen von Naprolol HCL : HPMC : CMC-NA im Verhältnis 1:0,25:2,25 hergestellt. Die Wirkstofffreisetzungsrate lag innerhalb von 12 Stunden nahe Null.

Andere Arzneimittel können auch aus gemischten Gerüstmaterialien hergestellt werden, z. B. Metoprolol: HPMC: CMC-NA im Verhältnis 1:1,25:1,25; Allylprolol: HPMC im Verhältnis 1:2,8:2,92. Die Freisetzungsrate des Arzneimittels lag innerhalb von 12 Stunden nahe Null.

4.11 Skeletttabletten aus gemischten Ethylaminosinderivaten wurden nach dem üblichen Verfahren unter Verwendung einer Mischung aus Mikropulver-Kieselgel: CMC-NA : HPMC 1:0,7:4,4 hergestellt. Das Arzneimittel konnte sowohl in vitro als auch in vivo 12 Stunden lang freigesetzt werden, wobei das lineare Freisetzungsmuster eine gute Korrelation aufwies. Die Ergebnisse des beschleunigten Stabilitätstests gemäß FDA-Vorschriften lassen eine Haltbarkeit dieses Produkts von bis zu zwei Jahren erwarten.

4.12 HPMC (50 mPa·s) (5 Teile), HPMC (4000 mPa·s) (3 Teile) und HPC1 wurden in 1000 Teilen Wasser gelöst, 60 Teile Paracetamol und 6 Teile Kieselgel hinzugefügt, mit einem Homogenisator gerührt und sprühgetrocknet. Dieses Produkt enthält 80 % des Hauptwirkstoffs.

4.13 Theophyllin-Tabletten mit hydrophilem Gelskelett wurden entsprechend dem Gesamtgewicht der Tablette berechnet. 18–35 % Theophyllin, 7,5–22,5 % HPMC, 0,5 % Laktose und eine entsprechende Menge hydrophobes Gleitmittel wurden normalerweise zu Tabletten mit kontrollierter Freisetzung verarbeitet, die die wirksame Blutkonzentration des menschlichen Körpers 12 Stunden nach oraler Verabreichung aufrechterhalten konnten.